Campagne COVID - deux recherches prometteuses

Pendant que certains chercheurs tentaient d’élaborer un vaccin contre le COVID-19, d’autres scientifiques ont tenté de mieux comprendre ce virus et de trouver des moyens de lutte efficaces. C’est le cas de l’équipe du laboratoire du professeur David Alsteens et de l’équipe du professeur Charles Pilette, dont les recherches ont été soutenues par les donateurs de la Fondation Louvain dans le cadre de la campagne COVID.

Contrer les virus grâce à une protéine

Depuis mars 2020, l’équipe du professeur Alsteens, chercheur qualifié FNRS au sein du Louvain Institute of Biomolecular Science and Technology (LIBST), a travaillé sans relâche pour comprendre l’interaction entre le coronavirus et nos cellules, à l’échelle moléculaire. Une étude, dont les résultats sont prometteurs, a été publiée en mai dernier dans Nature Communications.

Les virus sont très habiles pour passer les défenses de nos cellules, s’y multiplier et ensuite aller infecter d’autre cellules. Leur objectif est de traverser la membrane plasmique des cellules-hôtes et d'initier la réplication une fois à l'intérieur. Mais ils n'y parviennent pas seuls. Pour ce faire, ils peuvent compter sur la collaboration de plusieurs co-conspirateurs, dont certains sont inconnus et cachés à la surface de nos cellules.

L’équipe de chercheurs de l’UCLouvain a découvert un nouveau suspect responsable de la propagation des virus dans notre corps : la protéine β1-intégrine. Cette découverte pourrait permettre de développer des thérapies antivirales et la mise au point d’un traitement contre le cancer. « Cette protéine est utilisée par la cellule pour adhérer à divers supports, se lier à d’autres cellules, et il manque un ou plusieurs mots lors de la migration cellulaire », explique le professeur David Alsteens. Les scientifiques ont pu analyser comment cette protéine aide les réovirus, responsables d’infections respiratoires et intestinales, à entrer dans les cellules.

La microscopie à force atomique

Depuis cinq ans, David Alsteens et son équipe du NanoBiophysics Lab étudient les interactions entre les virus et les cellules à échelle nanométrique. « Nous partions déjà avec une sérieuse expertise accumulée depuis plusieurs années à propos des mécanismes moléculaires des infections. Cela nous a fait gagner beaucoup de temps », poursuit le professeur Alsteens.

Cette belle avancée a pu être réalisée grâce à des équipements et une expertise de pointe au niveau mondial en microscopie à force atomique, une technique qui permet « d’accrocher » un virus au bout d’une très fine pointe et de le faire interagir avec une cellule hôte afin de mesurer où il se lie à la cellule et avec quelle force. C’est cette technique qui a permis d’identifier la serrure, c’est-à-dire le récepteur cellulaire, et la clé, ou protéine, utilisée par le virus pour entrer.

Des perspectives thérapeutiques

Alors que le point d'entrée le plus reconnu des virus est la molécule d'adhésion jonctionnelle A, les chercheurs UCLouvain ont découvert de nouvelles preuves impliquant directement la protéine β1-intégrine. En mettant au jour cette interaction directe du réovirus avec la β1-intégrine, les scientifiques ont donc découvert une nouvelle clé d'entrée, mais aussi un nouveau verrou, essentiel pour pouvoir fermer la porte aux virus. « Pour appliquer cette découverte au coronavirus, il faudra une étude complémentaire mais nous avons déjà quelques données qui montrent une interaction entre le coronavirus et l’intégrine. Or, si l’on veut bloquer l’entrée de nos cellules au virus, le traitement doit bloquer toutes les serrures. Avec un inhibiteur d’intégrine, la fréquence d’adhésion diminue. Mais il existe certainement d’autres récepteurs à découvrir, » conclut le chercheur.

Cette étude ouvre donc de nouvelles perspectives pour le développement de thérapies antivirales efficaces contre des virus similaires, comme le coronavirus, et la mise au point de traitements contre le cancer basés sur l’utilisation de virus comme vecteurs de gènes.

Syndrome de détresse respiratoire et COVID-19 : un lien ?

Le P^r Charles Pilette (Pôle de recherche IREC-PNEU et service de pneumologie des Cliniques universitaires Saint-Luc) et le D^r Ludovic Gérard (médecin aux soins intensifs des Cliniques universitaires Saint-Luc et chercheur-doctorant à l’IREC) ont cherché à caractériser les modifications cellulaires et moléculaires induites dans le poumon par l’infection au COVID-19 chez des patients avec la forme la plus sévère de la maladie, à savoir un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA).

L’infection par le COVID-19 mène chez certaines personnes (5 à 10 % des cas) à un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), qui a un mauvais pronostic. Ce syndrome de détresse respiratoire aiguë survient le plus souvent durant une seconde phase de la maladie, vers le neuvième jour, en lien avec une inflammation intense qui se développe – malgré la diminution de la présence du virus à ce moment – tant dans les poumons qu’au niveau général. Diverses hypothèses, surtout centrées sur le système immunitaire, ont été formulées pour expliquer cette réponse hyperinflammatoire.

Le projet du P^r Pilette et du D^r Gérard va donc examiner si ce sont les cellules du poumon lui-même qui sont à la base de cette réponse anormale, pro-inflammatoire et aussi probablement pro-fibrosante. La recherche va ainsi étudier les anomalies moléculaires induites par l’infection dans les cellules épithéliales et endothéliales du poumon de patients atteints d’un syndrome de détresse respiratoire induit par le COVID-19, en comparaison à des poumons de patients avec syndrome de détresse respiratoire non-COVID-19 et des patients-contrôles.

Les poumons de 15 patients décédés d’un SDRA induit par le COVID-19 ont été comparés à ceux de 13 patients avec un SDRA non-COVID-19 et de 15 patients-contrôles, en terme d’expression de l’enzyme membranaire ACE2 par comparaison à l’enzyme ACE1. L’enzyme ACE2 joue un rôle-clé dans l’atteinte pulmonaire par le COVID-19, d’une part en servant de récepteur au coronavirus pour lui permettre d’infecter les cellules et d’autre part en régulant l’inflammation pulmonaire via la production d’angiotensine 1-7, une molécule « anti-inflammatoire ».

Les chercheurs ont ainsi découvert que la présence de l’enzyme ACE2 était nettement supérieure (de 5 à 10 fois) dans le poumon des patients avec SDRA, que la cause en soit la COVID-19 ou non, au détriment de l’enzyme ACE1. Ce déséquilibre était également observé dans le sang de ces patients, menant à une production accrue d’angiotensine 1-7, le médiateur « anti-inflammatoire » en aval d’ACE2. D’autre part, alors que les lésions pulmonaires étaient globalement similaires dans les deux groupes de SDRA, l’augmentation du nombre de cellules épithéliales de type 2 des alvéoles pulmonaires (qui servent de cellules réparatrices du poumon en cas d’agression) était significativement moindre dans le SDRA dû au COVID-19 par rapport au SDRA d’une autre origine.

Ces résultats infirment l'hypothèse que l’enzyme ACE2 soit diminué suite à son « détournement » par le virus en montrant qu’au contraire ACE2 est surexprimé dans les poumons de patients atteints de COVID-19 sévère. De plus, cette anomalie de surexpression d’ACE2 est présente dans les SDRA indépendamment de la cause (COVID-19 ou non). Par contre, une atteinte plus spécifique du SDRA dû au COVID-19 semble être un défaut de prolifération et/ou une disparition accrue de certaines épithéliales pulmonaires ciblées par le virus. Le mécanisme de cette dernière anomalie devrait être étudié afin de mieux comprendre l’origine du COVID-19 sévère et d'ouvrir ainsi de nouvelles pistes thérapeutiques.